人体细胞的动态分类

　　组成人体组织的细胞寿命有显著差异,根据细胞的增殖能力,分化程度,生存时间,可将人体的组织细胞分为4类：①更新组织：执行某种功能的特化细胞,经过一定时间后衰老死亡,由新细胞分化成熟补充,如上皮细胞、血细胞,构成更新组织的细胞可分为3类：a干细胞,能进行增殖又能进入分化过程.b过渡细胞,来自干细胞,是能伴随细胞分裂趋向成熟的中间细胞,c成熟细胞,不再分裂,经过一段时间后衰老和死亡.②稳定组织细胞,是分化程度较高的组织细胞,功能专一,正常情况下没有明显的衰老现象,细胞分裂少见,但在某些细胞受到破坏丧失时,其余细胞也能进行分裂,以补充失去的细胞,如肝、肾细胞.③恒久组织细胞,属高度分化的细胞,个体一生中没有细胞更替,破坏或丧失后不能由这类细胞分裂来补充.如神经细胞,骨骼细胞和心肌细胞.④可耗尽组织细胞,如人类的卵巢实质细胞,在一生中逐渐消耗,而不能得到补充,最后消耗殆尽.

　　二、细胞衰老的特征

　　（一）形态变化

　　衰老细胞的形态变化主要表现在细胞皱缩,膜通透性、脆性增加,核膜内折,细胞器数量特别是线粒体数量减少,胞内出现脂褐素等异常物质沉积,最终出现细胞凋亡或坏死.总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化（表15-1）.

　　表15-1衰老细胞的形态变化

　　核

　　增大、染色深、核内有包含物

　　染色质

　　凝聚、固缩、碎裂、溶解

　　质膜

　　粘度增加、流动性降低

　　细胞质

　　色素积聚、空泡形成

　　线粒体

　　数目减少、体积增大、mtDNA突变或丢失

　　高尔基体

　　碎裂

　　尼氏体

　　消失

　　包含物

　　糖原减少、脂肪积聚

　　核膜

　　内陷

　　（二）分子水平的变化

　　衰老细胞会出现脂类、蛋白质和DNA等细胞成分损伤,细胞代谢能力降低,主要表现在以下方面：

　　DNA：复制与转录受到抑制,但也有个别基因会异常激活,端粒DNA丢失,线粒体DNA特异性缺失,DNA氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度降低.

　　RNA：mRNA和tRNA含量降低.

　　蛋白质：含成下降,细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应,导致蛋白质稳定性、抗原性,可消化性下降,自由基使蛋白质肽断裂,交联而变性.氨基酸由左旋变为右旋.

　　酶分子：活性中心被氧化,金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失,酶分子的二级结构,溶解度,等电点发生改变,总的效应是酶失活.

　　脂类：不饱和脂肪酸被氧化,引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联,膜的流动性降低.

　　三、细胞衰老的机理

　　关于衰老的机理具有许多不同的学说,概括起来主要有差错学派（Errortheories）和遗传学派（Genetic/Programmedtheories）两大类,前者强调衰老是由于细胞中的各种错误积累引起的,后者强调衰老是遗传决定的自然演进过程.其实,现在看来两者是相互统一的.

　　（一）差错学派

　　细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后,因缺乏完善的修复,使“差错”积累,导致细胞衰老.根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同,可分为不同的学说,这些学说各有实验证据.

　　1．代谢废物积累（wasteproductaccumulation）

　　细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞,引起衰老,哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子,脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物,次级溶酶体是形成脂褐质的场所,由于脂褐质结构致密,不能被彻底水解,又不能排出细胞,结果在细胞内沉积增多,阻碍细胞的物质交流和信号传递,最后导致细胞衰老,如老年性痴呆（AD）就是由β-淀粉样蛋白沉积引起的,因此β-AP可做为AD的鉴定指标.

　　2．大分子交联（crosslinking）

　　过量的大分子交联是衰老的一个主要因素,如DNA交联和胶原胶联均可损害其功能,引起衰老.在临床方面胶原交联和动脉硬化、微血管病变有密切关系.

　　3．自由基学说（freeradicaltheories）

　　自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团,普遍存在于生物系统.主要包括：氧自由基（如羟自由基·OH）、氢自由基（·H）、碳自由基、脂自由基等,其中·OH的化学性质最活泼.人体内自由基的产生有两方面：一是环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起的外源性自由基；二是体内各种代谢反应产生的内源性自由基.内源性自由基是人体自由基的主要来源,其产生的主要途径有：①由线粒体呼吸链电子泄漏产生；②由经过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羟化产生.此外,机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自由基.

　　自由基含有未配对电子,具有高度反应活性,可引发链式自由基反应,引起DNA、蛋白质和脂类,尤其是多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyAcids,PUFA）等大分子物质变性和交联,损伤DNA、生物膜、重要的结构蛋白和功能蛋白,从而引起衰老各种现象的发生.实验表明DNA中OH8dG随着年龄的增加而增加.OH8dG完全失去碱基配对特异性,不仅OH8dG被错读,与之相邻的胞嘧啶也被错误复制.

　　正常细胞内存在清除自由基的防御系统,包括酶系统和非酶系统,前者如：超氧化物歧化酶（SOD）,过氧化氢酶（CAT）,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）,非酶系统有维生素E、醌类物质等电子受体.OrrWC和SohalRS（1994）,将铜锌超氧化物岐化酶（copper-zincsuperoxidedismutase）基因导入果蝇,使转基因株具有3个拷贝的SOD基因,其寿命比野生型延长1/3.这个实验为衰老的自由基学说提供了有力的证据.

　　4．线粒体DNA突变（mitochondrialDNAmutation）

　　在线粒体氧化磷酸化生成ATP的过程中,大约有1-4%氧转化为氧自由基,也叫活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS),因此线粒体是自由基浓度最高的细胞器.mtDNA裸露于基质,缺乏结合蛋白的保护,最易受自由基伤害,而催化mtDNA复制的DNA聚合酶γ不具有校正功能,复制错误频率高,同时缺乏有效的修复酶,故mtDNA最容易发生突变.mtDNA突变使呼吸链功能受损,进一步引起自由基堆积,如此反复循环.衰老个体细胞中mtDNA缺失表现明显,并随着年龄的增加而增加,许多研究认为mtDNA缺失与衰老及伴随的老年衰退性疾病有密切关系.

　　人类